河北医科大学药学院药剂学教研室向柏教授、药物化学教研室王磊教授及澳门大学欧阳德方教授团队，在mRNA的脾脏靶向递送及肿瘤免疫治疗领域合作取得重要进展。相关成果以题为“Chloroquine‑inspired Molecular Hybrid Lipids Enable Spleen‑Targeted mRNA Delivery with Self‑Adjuvanting Activity” 的研究论文，发表于Advanced Composites and Hybrid Materials（中科院一区TOP，IF: 21.8）。

背景介绍：

mRNA肿瘤疫苗在免疫治疗领域前景广阔，但其体内递送面临两大瓶颈。第一，裸mRNA极易降解，需借助脂质纳米颗粒（LNP）保护；第二，现有LNP大多天然富集于肝脏，难以实现脾脏等免疫器官的选择性递送。脾脏作为人体最大的次级淋巴器官，富含抗原呈递细胞，是启动抗肿瘤免疫应答的理想场所。此外，传统LNP通常需要额外添加佐剂才能激活强效免疫，增加了制剂的复杂性和安全性风险。基于上述挑战，河北医科大学药学研究团队开发了兼具脾靶向、自佐剂和良好安全性的新型四组分LNP平台 —— CISTS，用于mRNA肿瘤免疫研究。

创新点：

1. 脾脏趋向性的mRNA转染：CISTS在脾脏中实现高效mRNA表达，而传统LNP主要富集于肝脏。脾脏与肝脏的表达比值显著提高，证明该平台具有出色的脾靶向能力，且无需任何靶向配体修饰。

2. 自佐剂活性与Th1型免疫应答：机制研究表明，氯喹启发性脂质（CILs）的喹啉头基能够结合TLR4和TLR7受体，进而激活天然免疫通路。脾脏RNA测序结果显示，CISTS上调了干扰素相关基因（IRF1、IRF7、STAT1）、趋化因子（CXCL9、CXCL10）以及Th1型细胞因子（IFN γ、TNF、IL 12），同时下调Th2型因子（IL 4、IL 13），成功诱导Th1偏倚的强效免疫应答。

3. 显著的抗肿瘤效果：采用卵清蛋白（OVA）作为模型抗原，通过CISTS递送mOVA至B16F10-OVA小鼠黑色素瘤模型，分别在治疗性皮下移植瘤模型（中位生存期从对照组的13天显著延长至38天 ）、预防性皮下移植瘤模型（三次免疫接种后肿瘤生长被明显延缓）及肺转移模型（肺部转移结节数量显著减少），展现了CISTS优越的治疗效果。

4. 良好的生物安全性：与ALC0315相比，CISTS未引起心肌酶显著升高，且主要脏器未见病理损伤，显示出更优的安全性特征。

5. 计算药剂学揭示结构基础：团队利用分子动力学模拟和分子对接技术，首次从原子水平阐明CILs与mRNA之间的强氢键网络及结合自由能优势，并验证了头基与TLR4/TLR7的直接相互作用。这是首次从原子水平阐明氯喹启发脂质促进mRNA递送及免疫激活的结构基础。

本研究创新性地将喹啉骨架引入脂质设计，实现单一的脂质分子同时完成脾靶向递送、溶酶体逃逸和TLR自佐剂三重任务。CISTS平台具有以下优势：组分简单（四组分），工艺易于放大；兼容不同长度mRNA（1.0~4.5 kb）；脾脏特异性高，肝脏脱靶风险低；自佐剂，无需外加免疫激动剂；安全性优于基于商品化脂质分子的LNP。

我院药剂学专业博士生李月、药物化学专业博士生郭炳豪和澳门大学博士后王瑞丰为文章的共同第一作者，药剂学教研室向柏教授、药物化学教研室王磊教授和澳门大学欧阳德方教授为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、澳门科技发展基金、河北省引进留学人员资助项目、河北省自然科学基金、石家庄市基础研究项目等多项基金资助。CISTS平台为下一代mRNA肿瘤疫苗和免疫治疗提供了全新的递送策略，相关技术已申请发明专利3项（含PCT专利1项）。

文章链接： https://link.springer.com/article/10.1007/s42114-026-01689-8

课题组链接（中文）：

https://pharmacy.hebmu.edu.cn/a/2025/12/12/3B843EF98E7C4F5BA0982D442B55ABFD.html

课题组链接（英文）：https://orcid.org/0000-0002-4789-641X